El Museo Reina Sofía abre sus puertas como Centro de Arte en 1986, ocupando el Hospital San Carlos que fue reconvertido gracias al proyecto de Antonio Fernández Alba. 

Alberga también dos sedes expositivas en el Parque del Retiro, el Palacio de Velázquez y el Palacio de Cristal, singulares construcciones de finales del siglo XIX ambas, realizadas por Velázquez Bosco, cuyas particularidades arquitectónicas contrastan con las exposiciones de la más inmediata actualidad presentadas en su interior. 

Su Sede Principal comprende dos edificios conectados entre sí, que son testigos de la historia y la contemporaneidad, el antiguo Hospital de San Carlos, antes mencionado, de estilo neoclásico, construido en el siglo XVIII, obra de los arquitectos José de Hermosilla y Francisco Sabatini (identificado como Edificio Sabatini en su adaptación a Museo), y la ampliación vanguardista proyectada por el arquitecto francés Jean Nouvel en 2005 (Edificio Nouvel).

Con el paso del tiempo el Edificio Sabatini ha sufrido diversas intervenciones arquitectónicas, destacando la incorporación a finales de 1988 de las tres torres de ascensores de vidrio y acero, diseñadas por José Luis Íñiguez de Onzoño y Antonio Vázquez de Castro, en colaboración con el arquitecto británico Ian Ritchie y Ove Arup, convirtiéndose en uno de los símbolos identificativos del Museo.  

El 10 de septiembre de 1992 se inauguraba la Colección Permanente con la obra Guernica de Picasso como núcleo de una de las colecciones más prestigiosas de arte moderno y contemporáneo, con artistas como, Miró, Dalí, Gris, Ángeles Santos, Maruja Mallo, Delaunay, Klein o Bacon. 

Para dar cabida al desarrollo de su Colección y a la creciente y variada oferta de actividades públicas que caracterizan al Reina Sofía como un espacio de debate y divulgación del conocimiento, se realizó la ampliación del Edificio Nouvel, en una constante voluntad de modernización y compromiso de la institución con la creación contemporánea y la sociedad.

Por otro lado, en 2020 arrancaron los trabajos de adecuación para recuperar espacio expositivo en el edificio Sabatini del Museo Reina Sofía, que ha recobrado un ala completa hasta ahora dedicada a almacenes y oficios, para mostrar las obras más recientes de la Colección. Tras la finalización de las obras durante el año 2021, el Museo tiene 21 nuevas salas dedicadas a la Colección permanente y ha sumado 2.000 metros cuadrados donde puede verse aproximadamente un 25% más de obras de los fondos.