La Fundación en su origen se llamaba Real Diputación de San Andrés de los Flamencos, creada por Carlos de Amberes en 1594 para dar albergue y hospedaje a los pobres y peregrinos de los Países Bajos, entonces pertenecientes al Imperio Español, que viajaban a la Villa de Madrid. En 1609 el rey Felipe III aceptó el patronato de la Fundación para sí mismo y para los sucesivos reyes españoles. Después de un periodo de crisis, la sede se mudó en la actual posición y la Princesa de Asturias, Isabel de Borbón, inauguró en 1877 el nuevo edificio. Fue construido por los hermanos Agustín y Manuel Ortíz de Villajos, de estilo ecléctico, concebido como iglesia, hospedería y enfermería.

En 1988, en respuesta a los nuevos tiempos, la Fundación abandonó su tradicional carácter asistencial para convertirse en institución cultural. El estudio Solans-Briales-Del Amo en 1992 adaptó el edificio a los nuevos fines de la Fundación. Crearon un moderno centro cultural, integrando en el edificio antiguo, nuevos espacios destinados a salas de exposiciones, oficinas, biblioteca y auditorio para conferencias y seminarios, siendo la construcción europea y la difusión de las relaciones históricas culturales y artísticas entre España y el actual Benelux la base de su actividad. “El Martirio de San Andrés”, óleo que Pedro Pablo Rubens pintó para la Fundación, continúa presidiendo la capilla de este singular edificio.